12月12日，科濟藥業（HK02171，股價6.57港元，市值38億港元）公告，公司在美國的子公司CARsgen Therapeutics Corporation于北京時間12月11日晚上收到美國食品藥品監督管理局（FDA）的通知，要求暫停CT053、CT041和CT071的臨床試驗，等待對位于北卡羅來納州達勒姆的生產基地進行檢查后得出的結論。
科濟藥業表示，將對現行藥品生產質量管理規范（cGMP）進行全面檢查和改進，并承諾與FDA密切合作，解決檢查發現的問題，以確保臨床試驗和上市申請的順利進行和高質量生產。
12月13日，科濟藥業方面回復《每日經濟新聞股票配資平臺下載》記者稱，FDA本次并未針對公司臨床數據提出疑問，此次FDA的專業建議主要是因CMC（藥學研究部分）相關問題，有些員工培訓等遺留問題需進行合規完善，并非針對工藝問題，這也讓公司有了明確的觀察項，幫助公司更有針對性地提升。公司有信心盡快完成整改方案并提供給FDA，以及后續保持交流、落實整改。
受此消息影響，科濟藥業股價遭遇重挫，13日盤中一度跌超35%，截至收盤下跌30.4%。
臨床試驗被暫停并非針對工藝問題和臨床數據
科濟藥業是一家在中國及美國擁有業務的生物制藥公司，主要專注于治療實體瘤和血液惡性腫瘤的創新嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法。2014年成立至今，科濟藥業建立了從靶點發現、創新型CAR-T細胞研制、臨床試驗到商業規模生產的CAR-T細胞研究與開發平臺。
此次被FDA暫停的3項研發管線，均是科濟藥業重點布局的CAR-T細胞療法。官網資料顯示，科濟藥業的主要候選產品澤沃基奧侖賽注射液（研發代號：CT053），是一種用于治療復發/難治多發性骨髓瘤的自體BCMA CAR-T細胞候選產品；CT041是一種用于治療胃癌、胰腺癌及其他實體瘤的、靶向CLDN18.2的自體CAR-T細胞候選產品；CT071是一種靶向G蛋白偶聯受體C組5成員D（GPRC5D）的自體CAR-T細胞候選產品，用于治療復發/難治多發性骨髓瘤或復發/難治原發性漿細胞白血病。
圖片來源：公司官網截圖
科濟藥業方面表示，此次事件中FDA并非針對工藝問題和臨床數據。
需要指出的是，由于CAR-T細胞治療是一種高度定制化的治療手段，需要經過培訓的專業技術人員來完成，質量控制檢測更是貫穿于整個過程。從生產工藝的角度來看，相較于傳統藥物，CAR-T細胞療法的制備流程要更為復雜精密。
根據CXO企業近岸蛋白發布在官網上的資料，CAR-T細胞治療生產流程包括采集病患或者健康供體的外周血單核細胞（PBMC）、T細胞分離激活、T細胞體外基因修飾、CAR-T細胞體外擴增、CAR-T細胞質量監控、CAR-T細胞回輸病患體內這六個主要步驟。目前，細胞治療產品的質量控制分為四個方面，分別為安全性、純度、效力以及均一性，這些質量控制會貫穿CAR-T生產的各個階段。
這些主要步驟中存在多處工藝難點：如細胞分離過程中要分離得到盡可能多的T細胞，同時要將粒細胞、紅細胞、抗凝劑等對后續細胞生產有影響的雜質去掉。同時，CAR基因的轉導則是制備CAR-T的關鍵，載體的導入效率影響著CAR-T產品的成本和產量，載體的性質和批間穩定性則影響著CAR-T的質量。另外，CAR-T細胞的擴增培養對于生產也極為關鍵，要確保期間不會出現感染問題，以及可能對T細胞擴增和存活有害的物質。
相關監管部門也因此對細胞治療產品的GMP有特別嚴格的環境潔凈程度和操作要求，環境監控必須經過嚴格驗證和實時監測。即使如此，CAR-T細胞治療也時常在審評時被暴露存在CMC缺陷。
據藥品法規企業科志康醫藥的中美審評解析，根據FDA公開的6款上市CAR-T藥物的審評文件整理，可以發現CAR-T藥物在BLA審評時都會出現大大小小的CMC缺陷，其中頻率最高的CMC缺陷是分析方法的相關問題，諸如方法驗證不充分、方法適用性證明不足等，FDA要求申請人提供相關研究數據、文獻依據以及風險評估等支持性信息來輔助說明，必要時也可能要求申請人在上市后開展額外驗證研究。
此外發生頻率較高的CMC缺陷則是原輔料質量控制和產品質量標準兩方面。在初次遞交申請時，不少藥企常常出現原輔料合規證明文件遺漏的情況，無法充分證明材料的選擇依據。另外還有部分材料并未按照法規與藥典要求進行內部檢測控制，在審評時也容易遭到監管機構質疑。而對于產品質量標準這一項，常出現的問題便是增減檢測項目以及調整標準范圍。
CAR-T細胞療法的復雜工藝所帶來的高昂成本，也是導致其商業化后的治療費用過高、短時期內難以快速放量的一大根本原因。
CAR-T與繼發性腫瘤間的關聯性有待長期觀察
值得注意的是，在最近11個交易日中，科濟藥業已遭遇兩次股價大跌的情況，上一次也是由于FDA針對CAR-T細胞療法的一則公告。
當地時間11月28日，FDA在官網發布公告稱，將調查靶向BCMA或靶向CD19的自體CAR-T產品存在的引發T細胞惡性腫瘤的嚴重風險。
FDA表示，已確定目前批準的所有BCMA定向和CD19定向轉基因自體CAR-T細胞免疫療法都有T細胞惡性腫瘤風險。產品包括百時美施貴寶(BMS)的Abecma和Breyanzi，傳奇生物的Carvykti，諾華的Kymriah，吉利德的Tecartus和Yescarta。
對于FDA的這則公告，此前科濟藥業在其微信公眾號上發表聲明稱，截至目前，科濟藥業在研CAR-T產品，臨床試驗治療患者總數超過500例，其中靶向BCMA CAR-T產品250余例，未觀察到T細胞腫瘤案例。“我們認為，這次事件對公司產品的研發和商業化進程沒有實質影響”。
圖片來源：微信公眾號截圖
FDA針對CAR-T細胞療法和科濟藥業的兩項聲明之間是否存在聯系？對此，科濟藥業方面回應稱，兩者并無關聯。“在時間線上，FDA先是發了公告，然后又給我們批了IND（新藥臨床試驗申請），現在是工廠改進，一碼歸一碼，FDA還是就事論事的。這次檢查是有一些有待提升的地方，FDA的專業建議讓我們有了明確的觀察項。”
科濟藥業創始人、董事會主席、首席執行官、首席科學官李宗海也在接受《每日經濟新聞》記者采訪時指出，FDA是出于謹慎、對公眾負責任的態度而做這個調查，因為畢竟CAR-T細胞療法已經在美國治療很多病人了，因此需要通過這種調查來更好理解CAR-T和繼發性腫瘤之間的關聯性。
李宗海認為，根據FDA報告中的數據，在接受CAR-T治療的患者中，T細胞淋巴瘤的發生率僅約萬分之一或二，應該屬于“極小概率事件”。并且，由于CAR-T細胞治療目前的患者受眾大多屬于末線腫瘤病人或是特別晚期的病人，這類患者群體產生繼發性腫瘤或是第二腫瘤的概率相比正常人肯定是要更高的（根據公開資料，這種比例甚至可以高到1%左右），因此，即使沒有接受過CAR-T治療，這些患者也很有可能自然產生第二腫瘤。
李宗海表示，極少數情況下兩者可能存在一定關聯性，“但其他腫瘤治療（手段）往往也會對正常細胞產生影響，也可能產生激發腫瘤的風險，最終還是要看獲益風險比”。
不過，李宗海也提到，仍需謹慎觀察CAR-T細胞治療與繼發性腫瘤之間的關聯性，因為CAR-T的應用前景并不僅限于腫瘤治療，將來還可能應用于一些慢性病，包括免疫性疾病、心血管疾病等領域。這些疾病領域哪怕有萬分之幾的可能致癌，也會受到更大關注。因此FDA此次的調查對做慢性病的CAR-T公司可能沖擊更大一些，對做腫瘤的公司的影響相對較小。“CAR-T細胞治療在慢病領域需要更長時間的觀察和理解這種獲益風險比以及與繼發性腫瘤之間的關聯性。”
每日經濟新聞